Zusammensetzung der Arbeitsgruppe

Prof. Dr. med. Andreas Wree   
Dr. rer. nat. Stefan Haas
Dr. rer. nat. habil. Alexander Hawlitschka  
Susann Lehmann, MTA
Frauke Winzer, MTFA

I.) Morbus Niemann-Pick Typ C 1 - Mausmodell

Ansprechpartner: Prof. Dr. A. Wree

Morbus Niemann-Pick Typ C ist eine autosomal-rezessiv vererbte seltene Lipidspeichererkrankung und basiert auf einem Gendefekt des NPC1-Genes. Das Gen ist auf Chromosom 18q11 lokalisiert und enthält eine Sequenz codierend für das NPC1-Protein aus 1278 Aminosäuren mit einer Masse von 142 kD. Es handelt sich dabei um ein transmembranöses Glykoprotein mit hauptsächlich spät-endosomaler Lokalisation. Defekte des NPC1- (und NPC2)-Genes führen zu einer sehr komplex gemischten Lipidakkumulation, die das Cholesterol, aber auch Sphingomyelin, Sphingosin und unterschiedlichen Glykosphingolipiden, wie GM2- und GM3-Gangliosiden betrifft. Im NPC1-Mausmodell dominiert intraneuronal die Glykosphingolipiderhöhung, während in den peripheren Organen wie Leber und Milz Sphingosin- und Cholesterol-Erhöhungen zu finden sind.

Neurologisches Hauptsymptom ist der NPC1-Mausmutante ist eine cerebelläre Ataxie, die durch einen zunehmenden Verlust von Purkinje-Zellen verursacht wird.

Unsere Untersuchungen dieses Tiermodells beziehen sich auf die strukturelle und verhaltensspezifische Charakterisierung des normal auftretenden Krankheitsverkaufes sowie nach pharmako-therapeutische Interventionen.

Kooperationspartner:

Prof. Dr. med. Arndt Rolfs, Albrecht-Kossel-Institut für Neuroregeneration, Universitätsmedizin Rostock 
PD Dr. med. Jiankai Luo, Albrecht-Kossel-Institut für Neuroregeneration, Universitätsmedizin Rostock

II.) Arbeitsgruppe Neurodegeneration, Basalganglienverschaltung und funktionelle Neurorehabilitation:

Ansprechpartner: Dr. rer. nat. A. Hawlitschka

Zweck der laufenden Versuchsvorhaben ist die Beeinflussung der cholinergen Transmission im Streifenkörper (Striatum)  durch lokale Applikation des Botulinumneurotoxin A (BoNT-A) zum Nachweis eines therapeutisches Potentials für die Parkinson-Krankheit (Morbus Parkinson, MP). Vor einer evtl. möglichen klinischen Erprobung sind aber noch mehrere grundlegende Fragen zum genauen Mechanismus der intrastriatialen BoNT-Wirkung (Primär- und Sekundäreffekte) einschließlich möglicher Nebenwirkungen im Langzeitverlauf zu klären.

Die Familie der BoNTs umfasst die wirksamsten bekannten Substanzen, die eine lang anhaltende Unterbrechung cholinerger Erregungsübertragung auslösen. Diese Neurotoxine sind damit einerseits die Ursache lebensbedrohlicher Lebensmittelvergiftungen mit dem anaeroben Erreger Clostridium botulinum. Andererseits werden sie seit den 1970er Jahren in hoher Verdünnung bei einer zunehmenden Anzahl pathologischer Zustände mit peripherer cholinerger Übererregung erfolgreich therapeutisch eingesetzt, indem sie beispielsweise bei Dystonie- und Spastik-Patienten in die hyperaktive Muskulatur oder bei Hyperhydrosepatienten in überaktive Schweißdrüsen injiziert werden. Der Wirkungsmechanismus der BoNTs beruht auf ihrer Metalloprotease-Aktivität, die über die Spaltung der sogenannten Soluble N-ethylmaleimide-sensitive fusion Attachment protein Receptors (SNAREs)-Moleküle (= Synaptobrevin, Syntaxin und Synaptosome-associated Protein of 25kD (SNAP-25)) die Fusion der Acetylcholin-speichernden Vesikel mit der präsynaptischen Membran inhibieren und damit die Ausschüttung von Acetylcholin (ACh) in den synaptischen Spalt verhindern.

Kooperationspartner:

Prof. Dr. med. Rainer Benecke, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsmedizin Rostock  
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Karl Zilles, Forschungszentrum Jülich  
Prof. Dr. med. Andreas Bauer, Forschungszentrum Jülich  
Dr. rer. nat. Carsten Holzmann, Institut für Medizinische Genetik, Universitätsmedizin Rostock

III.) Morbus Parkinson

Ansprechpartner: Dr. rer. nat. SJP Haas

Unsere AG beschäftigt sich mit der Charakterisierung von verschiedenen experimentellen Modellen des Morbus Parkinson. Hierbei werden die Veränderungen des nigrostriatalen dopaminergen Systems eingehender untersucht. Im Rahmen neuroregenerativer Experimente werden neurale Progenitorzellen verschiedener Spezies in vitro auf ihr Differenzierungspotential hin charakterisiert. Nach intrazerebraler Transplantation wird zudem ihre Integration, Migration und Differenzierung untersucht. Weiterhin wird ihr kurativer Einfluss durch verschiedene Verhaltensexperimente ermittelt. Das endogene Potential neuraler Stammzellen, in verschiedenen Hirnregionen, wird ebenfalls untersucht. Ziel eines neuen Forschungsprojektes ist es nigro-striatale Gewebe-Kulturen anzufertigen, um die Differenzierung dopaminerger Neurone zu untersuchen. Hierdurch wird es möglich potentielle Wirkstoffe für die Therapie des Morbus Parkinson in der Petrischale zu testen.

• Immunhisto- und Zytochemie
• Zellkultur
• western blot
• 2-D-Gelelektrophorese
• Immunfluoreszenz und konfokale Laserscanning Mikroskopie

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Prof. Dr. med. Andreas Wree 
Hochschullehrer, Fachanatom 

Tel.: +49 (0)381 - 494 8429
Fax: +49 (0)381 - 494 8402  
Raum: 3.21
E-Mail: andreas.wree(at)med.uni-rostock.de